Metoda genetického inženýrství CRISPR právě dosáhla dalšího zásadního milníku. V klinické studii s 10 lidmi, kteří byli geneticky náchylní k vysokým hladinám cholesterolu, dokázala tato technika snížit množství tuku ucpávajícího tepny až o 55 procent. Vědci budou dané osoby zkoumat i v následujících měsících a letech, přesto ale očekávají, že efekt inkriminované jednorázové léčby by u nich měl vydržet po celý život.
Studie společnosti Verve Therapeutics je podle webu Singularity Hub vůbec první, která prozkoumala využití metody CRISPR pro léčbu chronického onemocnění s názvem familiární hypercholesterolémie. Výzkum je ovšem přelomový i kvůli tomu, že při něm byla vůbec poprvé využita novější třída genových editorů přímo u lidí.
Tato metoda se nazývá base editing (editace bází) a měla by být v mnoha ohledech lepší než původní sada nástrojů CRISPR. Ta už přitom dokázala úspěšně bojovat s některými dříve neléčitelnými druhy rakoviny a minulý týden byla ve Spojeném království schválena také pro léčbu vybraných krevních onemocnění, jako je srpkovitá anémie či talasémie.
Metoda je mnohem bezpečnější
Hlavním cílem nové léčby VERVE-101 je deaktivace genu ovlivňujícího činnost jaterního proteinu s názvem PCSK9, který má na starosti regulaci cholesterolu. Jediná zmutovaná část PCSK9 totiž dokáže výrazně změnit jeho funkci a způsobit tak nebezpečný nárůst hladin nízkodenzitního lipoproteinu (LDL). Lidé s touto dědičnou poruchou jsou zhruba od věku 50 let ohroženi závažnými srdečními problémy a musí užívat léky, aby udrželi hladinu cholesterolu pod kontrolou.
Klíčovou složkou nové léčby je právě využití postupu base editing. Oproti původní metodě CRISPR je mnohem přesnější, protože místo obou řetězců DNA upravuje pouze jeden z nich, což podstatně snižuje riziko jakýchkoliv nežádoucích důsledků.
Editace každopádně ovlivňuje činnost dvou různých molekul RNA. V jednom případě je jejím cílem instruovat buňky, aby vyrobily komponenty nezbytné pro úpravu genů, druhá změna pak zmíněné komponenty navede přímo k PCSK9. Jakmile se kód tohoto jaterního proteinu změní, dojde ke snížení produkce LDL a tím i ke snížení hladiny cholesterolu.
Účinnost celé metody zvyšuje také způsob její aplikace. Komponenty nezbytné pro base editing jsou uloženy ve speciálních nanočásticích, které lidské tělo přirozeně nasměruje do jater, v nichž celá léčba probíhá. Druhou variantou bylo umístění nanočástic do neškodných virů, v tomto případě by ale hrozilo riziko imunitní reakce.
Vědci chystají rozsáhlejší studii
Současná studie Verve Therapeutics byla navržena tak, aby otestovala především bezpečnost nové metody. Šest pacientů z deseti bylo léčeno pouze malou dávkou editoru, která poruchu PCSK9 nedokázala ovlivnit. Tři pacienti ovšem dostali dávku vyšší, což vedlo k zásadním změnám: hladina proteinu PCSK9 v jejich játrech klesla o 47 až 84 procent.
Co se týče hladiny nízkodenzitního lipoproteinu, ta klesla přibližně na polovinu své předchozí úrovně, přičemž na těchto hodnotách zůstala minimálně po dobu šesti měsíců. Je ale možné, že účinky léčby vydrží mnohem déle.
Na druhou stranu je nutné podotknout, že celý výzkum provázely i určité komplikace. Zjistilo se totiž, že léčba vyššími dávkami editoru dočasně zatěžuje játra a zvyšuje úroveň jaterního stresu. Jeden z těchto pacientů navíc pouhý den po léčbě utrpěl srdeční infarkt, což naznačuje možnou souvislost.
Této patálii mohli lékaři teoreticky předejít, tedy pakliže by pacient před nimi nezatajil, že ještě před aplikací infuze trpěl občasnými bolesti na hrudi. Takové zjištění by jej ze studie pochopitelně předem vyloučilo.
I proto nezávislá komise nakonec dospěla k závěru, že je léčba bezpečná, což vědecký tým povzbudilo. „Jsme nadšeni, že jsme dosáhli tohoto významného milníku. Máme totiž první data, jež potvrzují velký potenciál in vivo editace jaterních genů za účelem léčby pacientů s familiární hypercholesterolemií,“ řekl kardiolog Sekar Kathiresan, který je zároveň generálním ředitelem a spoluzakladatelem Verve Therapeutics.
Výzkumný tým hodlá už brzy zahájit rozsáhlejší studii, jíž se má zúčastnit zhruba 40 pacientů. Ve vzdálenější budoucnosti by pak vědci chtěli tuto metodu využívat i k léčbě vysokého cholesterolu u pacientů bez dědičných poruch. Určitá dávka editoru u lidí ve středním věku by totiž mohla potlačit hromadění cholesterolu hned v zárodku, což může teoreticky vést ke snížení rizika srdečních chorob a úmrtí u významné části populace.
