Odyssea léku proti rakovině

4. 3. 2004

Jak společnost ImClone překonala skandál a námitky

Harlan W. Waksal právě přistál v coloradském městě Telluride, kam se vydal s rodinou na zimní dovolenou, když mu náhle zazvonil mobil a on si vyslechl dobré zprávy s trpkou příchutí. Erbitux, lék proti rakovině, na jejímž vývoji strávil doktor Waksal minulých deset let jako spoluzakladatel společnosti ImClone Systems, byl 12. února konečně schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA).
Waksal to však s kolegy z ImClone nemohl oslavit; loni v červenci ze svého místa odstoupil. O svou radost se nemohl podělit ani se svým bratrem a spoluzakladatelem firmy ImClone Samuelem D. Waksalem. Sam je momentálně ve federální věznici, kde si odpykává sedmiletý trest za zneužití důvěrných informací při obchodování s akciemi firmy. Číslo Harlanova mobilu nepatří k těm, na která smí volat. “Přesto,” tvrdí Harlan, “se cítím očištěný. Jsem hrdý na to, že se nám podařilo přinést pacientům nový lék proti rakovině. Zklamala mne skutečnost, že to trvalo tak dlouho. Je mi navíc krušno z toho, že už nejsem ve firmě, která dvacet let tvořila tak podstatnou část mého života.”
Podobně smíšené pocity zachvátily doslova každého, kdo měl co do činění s Erbituxem - lékem, který se proslavil víc svou rolí v sérii firemních skandálů než svými účinky při léčbě rakoviny. Od 28. prosince 2001, kdy se FDA odmítla zabývat první žádostí společnosti ImClone o jeho registraci, zmítaly firmou skandály týkající se nedovoleného obchodování s akciemi a daní. Vyvolaly prudké pohyby ceny akcií, vyšetřování v americkém Kongresu, změny ve vedení firmy a neustálé dotazy na to, zda je lék vůbec účinný. Poslední kapka: Erbitux sehrál vedoucí úlohu ve sporu s Marthou Stewartovou obžalovanou z maření výkonu spravedlnosti ve spojitosti s jejím prodejem akcií firmy ImClone 27. prosince 2001.

SKUTEČNĚ UVĚŘILI

Nově jmenovaný generální ředitel Daniel S. Lunch se domnívá, že ImClone všechny tyto pohromy přestál z jednoho jediného důvodu: “Všichni ve společnosti skutečně věřili, že lék funguje.” Proto se firmě podařilo udržet si všechny vedoucí pracovníky a fluktuace zaměstnanců se v posledních dvou letech pohybovala mezi pouhými dvěma a třemi procenty. Viceprezidentka pro registraci léčiv Lily W. Leeová uznává, že “byly okamžiky, kdy jsme všichni přemýšleli o odchodu nebo kdy nám přátelé říkali, ‘Nemyslíš, že by bylo dobré odtamtud vypadnout?’” Všichni, dodává Leeová, se ale soustředili na to, aby se lék dostal k pacientům. Všechno ostatní byl jen šum.”
Nikdo ale nepředpokládal, že to bude tak těžké. V roce 2001 byl Erbitux, protilátka blokující růst nádorových buněk, biotechnologickým hitem. Při klinických zkouškách se zjistilo, že u 22,5 procent pacientů trpících pokročilou rakovinou tlustého střeva se působením Erbituxu nádory zmenšují či stabilizují, což byl u léku proti rakovině znamenitý výsledek. V září toho roku zaplatila společnost Bristol-Myers Squibb dvě miliardy dolarů za dvacetiprocentní podíl ve firmě ImClone a za podíl na právech distribuce léku na americkém trhu. O měsíc později podal ImClone žádost o registraci.
Na počátku prosince však FDA už ztrácela nadšení. Zdroje, zasvěcené do zpracování registračních přihlášek, uvádějí, že se úřad – toho času bez ředitele – v názoru na tento případ rozdělil na dvě části. Někteří jeho zaměstnanci měli výhrady k průběhu klinických zkoušek, při nichž firma ImClone testovala Erbitux pouze v kombinaci se standardní chemoterapií. Neexistoval žádný kontrolní pokus, kterým by se testoval lék samotný.
Když FDA 28. prosince žádost zamítla, tým v ImClonu byl podle slov Leeové ohromen počtem námitek. Většinou bývají na jednu až dvě stránky a nikdy se nezveřejňují. “Devítistránkový dopis o zamítnutí registrace člověka dost udiví,” konstatuje Leeová. Dopis se navíc v lednu dostal do rukou tisku. “Ten dopis zcela změnil naše dosavadní vztahy s FDA; jakmile byl zveřejněn, vypadalo to, jakoby společnost podváděla,” vysvětluje Harlan.
Dohady o podvodech ve firmě ještě zesílily na jaře, kdy vyšlo najevo, že Sam Waksal se pokoušel prodat všechny své akcie firmy ImClone, a to 27. prosince, kdy jeden zaměstnanec FDA prozradil, že žádost bude zamítnuta. A předtím, než jeho panikaření proniklo na veřejnost, znejistěla i společnost Bristol-Myers. Lynch, který přišel do ImClone v dubnu 2001 na místo finančního ředitele, byl hlavním vyjednavačem původní dohody s firmou Bristol. Předloni v lednu musel čelit snahám Bristolu o revizi smlouvy. Postavil se k tomu stylem: “Dohoda je dohoda.” ImClone byl ochoten prodat Bristolu podíl o něco levněji, ale v ničem jiném neustoupil.

TONOUCÍ SE STÉBLA CHYTÁ

Po jednání s FDA v únoru předloňského roku se Bristol rozhodl, že Erbitux přece jen stojí za to. “Hodně se diskutovalo o tom, co dál, ale veškerou naši pozornost upoutala skutečnost, že v dopise zamítajícím žádost o registraci nebylo nic o neúčinnosti léku,” vzpomíná dr. Andrew G. Bodnar, první viceprezident Bristolu pro strategii.
Na nějakou dobu nicméně vztah mezi oběma partnerskými firmami ochladl. ImClone držel registrační proces i nadále pevně ve svých rukou. Zdroj z ImClonu vzpomíná, že Bristol tehdy jejich postup zesměšňoval. “Říkali, že tonoucí se stébla chytá.” Nová strategie vycházela z testů prováděných v Evropě, kde Erbitux u 329 pacientů zkoušela německá firma Merck. Němci podávali samotný Erbitux jen polovině pacientů. U druhé skupiny ho testovali v kombinaci s chemoterapií, čímž poskytli onu zpětnou kontrolu, kterou FDA požadovala. “Těžko říct, zda Bristol studii Mercku uznal,” konstatuje Leeová, “ale FDA ji schválila.”
Mezitím se přetřásaly další skandály firmy ImClone. Předloni v dubnu odstoupil z funkce generálního ředitele Sam Waksal a po něm následovala i rezignace Harlana. V červnu byl Sam zatčen kvůli nedovolenému obchodování s akciemi firmy a v říjnu se u soudu přiznal. “Všichni byli v obrovském stresu a bylo až ohromující, že lidé z ImClonu neztratili hlavu a dokázali v těch záležitostech orientovat,” uvádí Dr. John Mendelsohn, prezident Andersonova centra pro výzkum rakoviny v Houstonu, který se na vývoji Erbituxu podílel. “My v Bristolu, jsme si říkali, že je to tím lékem“, tvrdí Bodnar.
Harlan, který řídil schvalovací proces, říká, že se každý týden scházel se zaměstnanci ImClonu, aby posílil morálku. “Nabádal jsem je, aby se ptali na cokoliv, co chtějí vědět.” ImClone zavedl rovněž systém, jehož prostřednictvím mohli zaměstnanci klást otázky anonymně.
Mnohem těžší však bylo posílit důvěru investorů. Předloni v září klesla cena akcií firmy ImClone na 5,24 dolaru, a to ze sedmdesáti dolarů v předchozím roce. Situace se však začala zlepšovat v listopadu, kdy byl vedením FDA po dvou letech bezvládí pověřen Dr. Mark B. McClellan. Důvěra Wall Streetu v celý sektor biotechnologií pookřála, když nový šéf úřadu vyhlásil kroky pro zjednodušení schvalovacího procesu, který se od roku 2000 neuvěřitelně zpomalil. “Jestli by žádost o registraci bez McClellana dopadla jinak, to neumím posoudit,” konstatuje Bodnar. “Jeho působení ve funkci však proces rozhodně nezbrzdilo.”
Brzy došlo na změny vedení i v ImClonu. Harlan musel z funkce generálního ředitele odstoupit loni v dubnu: těsně po federální daňové kontrole, při níž vyšlo najevo, že společnost nezaplatila za Samovy akciové opce. V červenci se Harlan rozhodl, že z firmy odejde. Lynch je prvním šéfem ImClonu, který nemá na vizitce jméno Waksal.
Lynchova úloha byla brzy mnohem jednodušší. Loni na jaře měl k dispozici předběžné výsledky testů firmy Merck. Německá společnost oznámila, že reakce na lék byla zjevná ve 22,9 procentech případů, což byly výsledky o něco lepší, než jakých dosáhl ImClone při svém předchozím pokusu. Loňského 5. června se zástupci Bristolu a ImClonu setkali s pracovníky FDA. “’Předložte výsledky’, řekli nám,” vzpomíná Bodnar, což byla jasná známka, že úřad je s novými testy spokojen.
Dne 14. srpna ImClone znovu podal žádost o registraci léku a tentokrát přípravek hladce prošel. Erbitux byl schválen přesně o půl roku později a 24. února šel do prodeje za 2500 dolarů za jednu dávku.
Stále ještě existují některé potenciální překážky. ImClone musí od FDA získat licenci pro vlastní výrobu Erbituxu; v současné době ji zadává subdodavatelům. Chce-li společnost dosáhnout maximálního zvýšení prodeje léku, potřebuje také, aby byl schválen i pro zhoubná onemocnění jiných orgánů. Momentálně se testují účinky Erbituxu při rakovině vaječníku, plic a nádorů hlavy a krku.
A jak dopadli dva zakladatelé firmy? Sam si ještě musí odkroutit šest let ve vězení a Harlan dumá nad tím, co dál. Mendelsohn nechce házet špínu na jediné dva lidi, kteří byli na počátku devadesátých let ochotní dát jeho objevu šanci. „Můžete o Samovi říkat cokoli, ale byl to velký vizionář,” míní Mendelsohn. Harlan navíc poznamenává, že na rozdíl od celé řady firem, které v poslední době zapletly do různých skandálů, společnost ImClone – jakož i pacienti – vyšla ze všech peripetií se skutečným produktem. ImClone – vzestupy a pády

31. 10. 2001- ImClone žádá FDA o schválení Erbituxu, objeveného Dr. Johnem Mendelsohnem

28. 12. 2001 - FDA žádost odmítá a zdůvodňuje to problematickým schématem zkoušek a chybějícími údaji o pacientech

22. 5. 2002 - Sam Waksal odstupuje z funkce generálního ředitele. Kormidlo přebírá jeho bratr Harlan, spoluzakladatel firmy

15. 10. 2002 - Sam Waksal přiznává, že se dopustil zneužití důvěrných informací při obchodování s akciemi

29. 4. 2003 - Harlan Waksal opouští místo generálního ředitele, zůstává však jako ředitel výzkumu. Generálním ředitelem byl jmenován Dan Lynch.

1. 6. 2003 - ImClone informuje o pozitivních výsledcích evropských klinických zkoušek Erbituxu

14. 8. 2003 - Žádost o registraci Erbituxu byla znovu předložena FDA

12. 2. 2004 - FDA lék schvaluje a ten je 24. 2. uveden na trh.

Když lék od ImClone nepomáhá… Nový protirakovinný přípravek firmy ImClone Systems vyvolal protichůdné reakce. I lékaři ho uvítali se směsicí nadšení a krutého realismu. Erbitux u některých pacientů dramaticky zmenšuje nádory tlustého střeva. U jiných však působí jen minimálně – a nikdo neví proč.
Situace se zřejmě brzy zamotá ještě víc. Výrobci léků, kteří po desítky let rakovinu tlustého střeva přehlíželi, najednou vyrukovali se záplavou přípravků, které v nejbližších letech zřejmě dorazí na trh. Hned za Erbituxem se tlačí Avastin od firmy Genentech, který by americký Úřad pro kontrolu potravin a léků (FDA) mohl schválit do dubna. V dlouhém schvalovacím procesu mají léky i firmy Novartis a Amgen. Lékaři však spíše potřebují sadu vysoce přesných testů, které by jim naznačily, jaký lék bude u jednotlivých pacientů zabírat. Jejich přání se ale podle všeho splní nejdříve za několik let. Podstata problému totiž spočívá v tom, že rakovina tlustého střeva není jen jedna choroba. Podle všeho má řadu typů, a každý z nich má své vlastní poznávací znamení, čili biomarkery. Mohou jimi být třeba mutované geny v nádorech, nebo neobvykle vysoké koncentrace některých bílkovin v krvi. Onkologové potřebují všechny tyto signály vyhodnotit, zjistit, jak spolu vzájemně souvisejí, a pak vyvinout testy, které by rozlišily různé typy choroby. ”Víme, že mezi pacienty existují rozdíly. Momentálně se tyto rozdíly snažíme definovat,” vysvětluje Dr. David R. Parkinson, šéf výzkumu klinické onkologie ve společnosti Amgen.
Přes všechny nedostatky je Erbitux krok správným směrem. Zároveň s ním FDA schválila i test, který alespoň zhruba naznačuje, které pacienty by mohl preparát léčit. Principem je detekce proteinu zvaného receptor epiteliálního růstového faktoru (EGFR), který se hojně vyskytuje na povrchu mnoha nádorových buněk. Test však není dokonalý – protein totiž vzniká u 77 procent pacientů s rakovinou tlustého střeva. Podle výsledku testu by byl Erbitux vhodný pro všechny z nich – jenže významný účinek se projeví jen u některých.
Značná část farmaceutického průmyslu se do honby za biomarkery zapojila. Obvykle vědci hledají nejprve v nádorech samých; po odběru vzorků od pacientů pak provedou sadu testů a hledají abnormality typu zmutované řetězce DNA. V dalších částech výzkumných studií pak zjišťují, zda se abnormalita často objevuje u pacientů, na něž konkrétní lék zabírá nebo naopak neúčinkuje. Ne vždy je možné odebírat vzorky nádoru. Proto také farmaceutické firmy sahají po nových technologiích a snaží se, aby proteiny odhalili okamžitě poté, co se dostaly z nádoru do krevního oběhu. Zkoumají tak tisíce bílkovin najednou, a doufají, že “objeví 'rukopis' nemoci – kombinaci bílkovin stejně jedinečnou, jako je otisk prstů,” prozrazuje Dr. John Reed, generální ředitel Burnhamova institutu, který se v kalifornském La Jolla zabývá výzkumem rakoviny. Pak by mohli lékaři najít nejúčinnější léčbu. Hledání přesnějších biomarkerů už přineslo výsledky – třeba lék Gleevec, který jeho výrobce Novartis nechal roku 2001 schválit k léčbě pacientů s leukémií. O rok později pro něj získal Novartis další povolení: pro specifické nádory rakoviny žaludku. Tento účinek odhalil jeden z testů, který hledal příslušný enzym. Vloni se prodej Gleevecu zvýšil o 83 procent a dosáhl obratu jedné miliardy dolarů. Podobné úspěchy jsou však stále vzácností. “Musíme se naučit lépe vybírat ty správné léky,” souhlasí specialista na rakovinu tlustého střeva Dr. Leonard Saltz z Memorial Sloan-Kettering Cancer Center v New Yorku. Až na trh dorazí ohlášená záplava nových přípravků, bude to úkol číslo jedna.